肝固有クリアランスをマスターせよ!

薬物動態学の鬼門「肝固有クリアランス」について、またご質問をいただきましたのでシェアをしておきます。

ちゃんとまとまっていないですが、何らかの手がかりになればと思いますのでアップしておきます!

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質問メッセージ

いつもわかりやすい説明ありがとうございます。
病院薬剤師です。
肝クリアランスと肝固有クリアランスは私も明確に理解できておりません。
以前の方の質問に便乗させてください。

一般にクリアランスは速度を濃度で割った値であるといわれていますが、速度を割るべき濃度の値についてどれを用いるべきか私もよくわかりません。

いろんな本ではそのときの濃度として「C」と記載されています。

しかしながら、クリアランスを求める式の「C」を考えて見ますと、やはり混乱してきます。以下に記載しますように、臓器クリアランスでは「Cin」という最初の濃度を使用していますが、肝固有クリアランスでは仮定のモデルなので仕方ありませんが、「fb*Cout」という最後の濃度を使用しています。

たとえば、臓器クリアランスは以下の式で求められます。

CLorg=Q(Cin-Cout)/Cin

たしかに、薬物の消失速度=Q(Cin-Cout)で(Cin-Cout)/Cinは抽出率になり、濃度減少を減少前の濃度で割った値なので、薬物濃度の減少率となるため、割るべき濃度の値はCinであることは十分理解できます。

しかし、同様に肝固有クリアランスの式を考えて見ますと、well-stirred modelでは肝臓に流入した薬物は一瞬で均一の濃度になり、その濃度はCoutと等しいと仮定されています。

この場合、肝臓での薬物消失速度は、-dX/dt=CLinth*fb*Coutですが、モデルの考え方から肝臓中の薬物濃度も減少後の薬物濃度もすべてCoutになっています。

臓器クリアランスを求めるために使用した濃度はクリアランス前の濃度ですが、肝固有クリアランスを求めるときに使用する濃度は最初(肝臓中)と最後が同じであるため、見かけ上、最後(代謝後)の値を使用しているように見えます。

したがって、well-stirred modelにおける肝固有クリアランスを求める式では、最初(肝臓内)も最後も濃度が一緒であるため、最初の濃度がなく、計算式からでは代謝や胆汁排泄で減少した濃度はどこに反映されるのかわかりません。

お忙しい中、大変恐縮ですが、ご教示いただきますようお願いいたします。

このようなことを踏まえ、クリアランスを求めるときに用いる速度を割る濃度は常にクリアランスされる前の濃度でよいのでしょうか?

考察

そもそもなぜ肝固有クリアランスを求める必要があるのか?に関して、知恵袋で他の方がわっかりやすく答えていらしたので、ご参考してみてください。

訳わからん!っという方は、ちょっとずつ理解を深めていただければ幸いです^^

肝クリアランスなどの組織クリアランスはあくまで見かけのものです。
真のクリアランスというのが固有クリアランスです。

肝クリアランスは、
CLh=Qh×Eh
と表すことができますよね。
つまり、肝クリアランス(CLh)というのは肝血流量(Qh)と肝抽出比(Eh)で求められるのです。
実際肝臓で代謝されるのは組織中の非結合型物質のみであるのに、結合型物質も全て含んだ状態でのクリアランスを出してしまっているわけです。

しかし、上記のように組織内で代謝・排泄を受けるのは、組織中の非結合型物質です。
これを考慮したクリアランスというのが固有クリアランスというわけです。

肝クリアランス(CLh)と肝固有クリアランス(CLint)の関係式は以下のように表せます。
CLh=(Q×f×CLint)/(Q+f×CLint)
(fは組織中の非結合率です)

簡単に言うと、組織中の非結合率をひっくるめて出したクリアランス(クリアランスとは綺麗にする能力のこと)を組織クリアランス(肝クリアランス)。
組織中の非結合率を除いて、その組織のみのクリアランス(つまり真のクリアランス)を固有クリアランス(肝固有クリアランス)と言うのです。

(例えば結合型物質が50コ、非結合型物質も50コあったとします。
肝臓では非結合型物質のみ代謝することができ、非結合型物質を30コ代謝できたとします。
このとき肝臓ではどのぐらいの割合で綺麗にすることができたでしょうか?

この場合、肝臓は非結合型のみしか代謝できないんだから・・・と考えた割合(固有クリアランス)と、
肝臓の代謝なんだから、結合型も非結合型も合わせて出した割合(組織クリアランス)とでは数値が異なりますね。

と、考えると少しは固有クリアランスと組織クリアランスの違いが分かりやすいかと思います。)

つまり・・・

肝クリアランス(組織クリアランス)を外からだけみてしまうとどうなるか?

肝臓は非結合型しか処理できないというハンデを負って頑張っているのに、それを無視して肝臓の能力を評価してしまうわけです。

そうなるとどんな問題がでてくるのかってちょっと考えたんですけど、実際は問題ないんじゃないかと。。。^^;

肝代謝なのか腎代謝なのかが分かれば、治療上は支障ないですよね。

だって、実際の治療で肝固有クリアランスなんていう単語はでてこないですから^^;

でも、薬物動態学という学問として考えたときに、肝固有クリアランスという概念を導入することでおもしろいことがみえてくるっていうことなんだと思います。

おもしろいことっていうのが、各薬剤の肝代謝される程度(肝抽出率)と蛋白結合率の違いから肝での代謝力を考えることができるっていうところだと思います。

これを踏まえてですが、

肝固有クリアランスは、「定義」からスタートしているのです。

肝固有クリアランス(CLint,h)なんてものがあったとしたらさぁ~みたいなところから入っているっていうことです。

こんときには肝血流量とか、血液中の薬物濃度とかは一旦横においといて、肝臓内だけのことを考えてみようと。

肝臓の中で実際に代謝されるのって、蛋白に結合していないフリーの薬物だよね。

じゃあ、薬物消失速度を式で書いたら、どうなるんだろう?

well-stirred modelだと肝臓内全体がCoutで、常に一定に保たれているっていう前提だったからぁ・・・

肝臓での薬物消失速度 = CLint,h・(fb ・Cout)

って表せるじゃん!?

というような流れでCLint,hが登場してくるんですよね。

そこの定義には、肝臓に入ってくる前の薬物濃度(Cin)とかいう概念は存在していないんです。

で、ちょっと視点をずらして肝臓の外から代謝を見てみると

薬物消失速度=CLh・Cinと表すことができます。

これらをイコールでつなぐと

CLh・Cin = CLint,h・(fb ・Cout)(これにより肝臓と内と外のパラメータをつながって、ここでCinとCoutの関係性が式に現れる!)

となって、下記の一般式から

CLh = Qh・ Eh

Eh =(Cin - Cout)/ Cin

これら3つの式からCin、Cout、Ehを消去すると(実際に式をいじってみてください!)

CLh =(Qh ・ fb・ CLint,h)/(Qh + fb・CLint,h)

という、教科書にでてくる例の式がでてきます!

最後に、おもしろいたとえ話があったので載せておきますね^^

【臓器クリアランス(CLx)と臓器の固有 クリアランス(CLintx)の違い】

正確な話ではないのですが、イメージを掴んでいただくために、ある都市におけるゴミ焼却工場を例にとります。

その焼却工場には、例えば、5000トン/ 日のゴミを燃やす能力のある焼却炉が 備え付けられているとします。この5000トン/日が臓器固有クリアランス値に相当します。

その都市では、ゴミ収集車の投資が十分でなく、1000トン/日しか町から焼却場にゴミは運ばれてこないとしますと、ゴミ焼却工場としては、 ゴミを1000トン/日燃やします。

一方、ゴミ収集車への投資が進み、10000トン/日 ゴミが焼却場に集められるようになれば、ゴミは5000トン/日焼却されるようになります。

このような、焼却工場としての値、1000トン/日あるいは5000トン/日が臓器クリアランスに相当します。

臓器固有に有しているクリアランスの値は、体の中の環境に臓器をおきますと、臓器として、本来有しているクリアランスをフルに示して薬物消失に関与する場合と、十分に働く条件が与えられないため、固有のクリアランスの値より小さなクリアランス値しか示さない場合があることになります。

ちょっとずつイメージがつかめてきましたでしょうか?

>クリアランスを求めるときに用いる速度を割る濃度は常にクリアランスされる前の濃度でよいのでしょうか?

という質問の答えとしては、

いま考えているモデルにおいて「実際にきれいにされる液体の濃度」と考えてよいと思います。

腎臓であればろ過される血液中の濃度ですし、肝臓の外からみるとCin(門脈血の濃度)ですし、肝臓の内からみているwell-stirred modelでは均一になった肝臓内の濃度になるわけですね。

とりあえず、僕の現状の回答としてはこのような感じです!

また何かあれば質問ください^^

では、また!

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